科学家合成益生元载体辅助瑞戈非尼治疗结直肠癌

在《先进功能材料》上发表的一项研究中，中国科学院上海药物研究所(SIMM)的研究团队开发了一种基于菊粉衍生物的口服分子靶向药物输送系统，该系统将肠道菌群调节与精准药物输送相结合，增强了结直肠癌(CRC)治疗。

瑞戈非尼(REG)是一种小分子多通路蛋白激酶抑制剂，2017年获美国食品药品监督管理局批准用于治疗转移性结直肠癌。由于其水溶性差、口服吸收效率低，需要大剂量、频繁给药才能维持有效的瘤内药物浓度，从而导致剂量相关的毒性。因此，开发一种能够改善REG药代动力学特性和肿瘤靶向性的药物递送系统至关重要。

肠道菌群已被证实会影响结直肠癌的发展。调节肠道菌群和改善肠道环境可以作为增强结直肠癌治疗效果的互补方法。

菊粉是一种益生元材料，具有促进有益菌增殖、调节代谢、维持免疫平衡、保护肠道屏障等作用，且不耐胃酸和消化酶，只被结肠中的微生物降解，这些特性使得菊粉成为结肠靶向口服药物输送的潜在载体材料。

在本研究中，研究人员合成了一种两亲性菊粉-熊去氧胆酸缀合物，该缀合物在水中自组装并包裹REG形成益生元纳米颗粒，名为UIRN。

在体外稳定性研究中，UIRN在正常生理条件和上消化道环境中保持稳定，并且在含有肠道微生物群的培养基中实现了UIRN释放REG的速率增加。

UIRN给健康小鼠口服后，延缓了REG在小肠内的粘附-摄取-转运过程，增加了REG在大肠内的分布，延长了药物在血液中的循环，增加了肿瘤内的蓄积。

在CT26CRC小鼠模型中，UIRN显著改善肠道菌群组成，增加有益菌比例，降低致病菌比例，同时增加肠道有益代谢产物短链脂肪酸的含量。

此外，UIRN还能增加肿瘤内CD8+T细胞数量，诱导肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化，促进淋巴结中树突状细胞成熟，减少调节性T细胞数量，从而增强抗肿瘤免疫反应。UIRN给药期间肿瘤抑制率可达95.4%，与奥沙利铂或免疫检查点抗体联合使用可进一步延长生存时间。

UIRN在药物诱导的结肠炎相关结直肠癌小鼠模型中还表现出微生物调节和肿瘤抑制的功能。

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