研究人员简化了分子组装线以设计测试药物化合物

北卡罗莱纳州立大学的研究人员发现了一种微调通过组装生物合成产生抗生素的分子组装生产线的方法。这项工作可以使科学家改善现有的抗生素，并快速有效地设计新的候选药物。

细菌(例如大肠杆菌)利用生物合成技术来制造难以人工制造的分子。

“我们已经利用细菌为我们制造了许多药物，”爱德华·科克劳特说。“但是我们也想对这些化合物进行改变;例如，对红霉素有很多耐药性。总的目标是能够制造出具有相似活性但提高了抗药性的分子。”

想象一下汽车装配线：沿生产线的每个停靠点都有一个机器人，该机器人选择汽车的特定零件并将其添加到整个零件中。现在，用红霉素代替汽车，并用酰基转移酶(AT)(一种酶)代替装配线沿线的机器人。每个AT“机器人”都会选择一个化学模块或扩展单元，以添加到分子中。在每个工作站，AT机器人都有430个氨基酸或残基，这有助于它选择要添加的扩展单元。

“不同类型的增量剂单元会影响分子的活性，”北卡罗来纳州州洛德公司杰出学者，该研究的相应作者化学教授加文·威廉姆斯(Gavin Williams)说。“鉴定影响扩展单元选择的残基是创建具有所需活性的分子的一种方法。”

该团队使用分子动力学模拟检查了AT残基，并确定了10个对扩展单元选择有重大影响的残基。然后，他们对具有这些残基发生变化的AT酶进行了质谱分析和体外测试，以确认其活性也发生了变化。结果支持了计算机仿真的预测。

Kalkreuter说：“这些模拟通过显示酶随时间的运动来预测我们可以改变酶的哪些部分。” “通常，人们会观察酶的静态，静止结构。这很难预测它们的作用，因为酶本质上不是静态的。在进行这项工作之前，很少有人认为或已知会影响扩展单元选择的残基。 ”

威廉姆斯补充说，处理残留物可以对生物合成装配线进行重新编程时具有更高的精度。

威廉姆斯说：“以前，想要改变抗生素结构的研究人员只会交换掉整个AT酶。” “这相当于从装配线中删除整个机器人。通过专注于残留物，我们只是替换了手臂上的手指，就像对工作站进行了重新编程而不是将其删除。它可以提供更高的精度。

“使用这些计算模拟来找出要替换的残基是使用细菌进行生物合成药物的研究人员的工具箱中的另一种工具。”

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