强效抗生素的合成遵循不寻常的化学途径

涉及产生有效抗生素的蛋白质的图像揭示了抗生素合成的不寻常的第一步。由宾州州立化学家领导的一项新研究详细介绍了对这一过程背后的化学反应的更好理解，这可能使研究人员能够将这种化合物和类似化合物用于人类医学。

宾州州立大学的生物化学家，霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究员斯奎尔·布克(Squire Booker)说：“抗生素硫代链霉菌素对革兰氏阳性病原体非常有效，甚至可以靶向培养中的某些乳腺癌细胞。” “虽然它已在兽医学中局部使用，但由于它吸收不良，迄今为止在人类中一直无效。我们研究了硫链丝菌酮生物合成的第一步，希望最终能够劫持某些过程并制造出类似分子的分子重要的是，这种反应是在许多其他抗生素的生物合成中发现的，因此这项工作具有深远的潜力。”

硫代链霉菌素合成的第一步涉及一个称为甲基化的过程。在许多生物过程中很重要的称为甲基的分子标签被添加到色氨酸分子中，该分子是反应的底物。甲基化不是特别活泼的化合物(例如色氨酸)的主要系统之一，涉及一类称为自由基SAM蛋白的酶。

Hayley Knox表示：“自由基SAM蛋白通常使用铁硫簇裂解称为S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)的分子，产生“自由基”或未配对的电子，从而有助于推动反应向前发展。宾夕法尼亚州立大学化学研究生，论文的第一作者。“到目前为止，我们所知道的一个例外是参与硫链丝菌素生物合成的蛋白质TsrM。我们想了解为什么TsrM不进行自由基化学，所以我们使用了一种称为X射线晶体学的成像技术来研究其在整个反应过程的几个阶段中形成结构。”

在迄今已表征的所有自由基SAM蛋白中，SAM直接与铁硫簇结合，这有助于使分子断裂以产生自由基。但是，研究人员发现，SAM通常会结合的位点在TsrM中被封闭。

布克说：“这与任何其他自由基SAM蛋白完全不同。” “相反，与簇结合的SAM部分与色氨酸底物缔合，并在反应中起着关键作用，这就是所谓的底物辅助催化。”

研究人员在1月18日发表在《自然化学》杂志上的一篇文章中介绍了他们的研究结果。

在解析结构时，研究人员能够推断出色氨酸甲基化后硫链丝菌素生物合成的第一阶段的化学步骤。简而言之，来自SAM的甲基转移到TsrM的一部分，称为钴胺素。然后，借助于另外的SAM分子，甲基转移至色氨酸，再生游离钴胺素并产生甲基化的底物，这是合成抗生素的后续步骤所必需的。

诺克斯说：“钴胺素是自然界中最强的亲核试剂，这意味着它具有很高的反应活性。” “但是底物色氨酸是弱亲核性的，所以一个大问题是钴胺素如何被取代。我们发现精氨酸残基位于钴胺素下方，使甲基钴胺素不稳定，从而允许色氨酸取代钴胺素并甲基化。”

接下来，研究人员计划研究其他依赖钴胺素的自由基SAM蛋白，以查看它们是否以相似的方式起作用。最终，他们希望找到或创造可用于人类医学的硫链丝菌肽类似物。

Booker说：“就已知钴胺素依赖性自由基SAM蛋白和自由基SAM蛋白而言，TsrM显然是独特的。” “但是有数十万种独特的SAM自由基酶序列，我们仍然不知道它们中的大多数能做什么。随着我们继续研究这些蛋白质，我们可能还会有更多的惊喜。”

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