费城儿童医院和宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院的研究人员已经确定了可电离的脂质纳米颗粒，可用于传递 mRNA 作为胎儿治疗的一部分。今天发表在《科学进展》杂志上的这项概念验证研究设计并筛选了许多用于靶向小鼠胎儿器官的脂质纳米颗粒制剂，并为测试治疗出生前遗传疾病的潜在疗法奠定了基础。

“这是确定在出生前提供尖端疗法的非病毒介导方法的重要第一步，”共同资深作者、普通胸和胎儿外科和 Adzick 司的主治外科医生 William H. Peranteau 医学博士说。 -麦考斯兰 CHOP 胎儿和小儿外科杰出主席。“这些脂质 纳米颗粒可能为子宫内 mRNA 递送提供一个平台，可用于胎儿蛋白质替代和基因编辑等疗法。”

该研究的另一位共同资深作者，宾夕法尼亚大学工程学院生物工程系的斯基卡尼奇创新助理教授迈克尔·J·米切尔 (Michael J. Mitchell)。

DNA测序技术和产前诊断的最新进展使得在出生前诊断许多遗传疾病成为可能。其中一些疾病在出生后通过蛋白质或酶替代疗法进行治疗，但到那时，该疾病的一些破坏性影响已经站稳脚跟。因此，在患者仍在子宫内时应用治疗有可能对某些情况更有效。较小的胎儿尺寸允许最大治疗剂量，并且未成熟的胎儿免疫系统可能更耐受替代疗法。

在引入治疗性蛋白质替代的潜在载体中，mRNA 与其他核酸(如 DNA)不同，因为它不需要进入细胞核，并且可以使用人体自身的机制来产生所需的蛋白质。目前，常用的核酸递送方法包括病毒载体和非病毒方法。尽管病毒载体可能非常适合基因治疗，但它们也存在将转基因或部分病毒载体意外整合到受体基因组中的潜在风险。因此，迫切需要开发安全有效的非病毒核酸递送技术来治疗产前疾病。

为了确定治疗性 mRNA 的潜在非病毒递送系统，研究人员设计了一个脂质纳米颗粒库，这些颗粒小于 100 纳米，可有效进入小鼠胎儿受体的细胞。每种脂质纳米颗粒制剂都用于封装 mRNA，然后将其施用于小鼠胎儿。研究人员发现，一些脂质纳米颗粒能够将功能性 mRNA 递送至胎儿肝脏，其中一些脂质纳米颗粒还可以将 mRNA 递送至胎儿肺和肠。他们还评估了脂质纳米颗粒的毒性，发现它们与现有制剂一样安全或更安全。

确定了能够以最高效率和安全性在胎儿肝脏、肺和肠道内积聚的脂质纳米颗粒后，研究人员还通过使用它们来传递促红细胞生成素 (EPO) mRNA 来测试这些设计的治疗潜力，因为 EPO 蛋白是容易追踪。他们发现，将 EPO mRNA 递送到小鼠胎儿的肝细胞会导致胎儿循环中 EPO 蛋白水平升高，这为使用这些脂质纳米颗粒通过肝脏进行蛋白质替代治疗提供了模型。

“基因治疗领域的一个核心挑战是将核酸递送到靶细胞和组织，而不会对健康组织产生副作用。这在已被广泛研究的成年动物和人类中很难实现。更不用说就实现子宫内核酸递送所需的条件而言，这是已知的，”米切尔说。“我们对我们的脂质纳米颗粒技术以安全有效的方式在子宫内递送 mRNA 的初步结果感到非常兴奋，这可以为脂质纳米颗粒和 mRNA 疗法开辟新的途径来治疗出生前的疾病。”