导读 生物医学研究中最显着的最新进展之一是开发了高度靶向的基因编辑方法，例如 CRISPR，可以非常精确地添加、删除或改变细胞内的基因。该方法

生物医学研究中最显着的最新进展之一是开发了高度靶向的基因编辑方法，例如 CRISPR，可以非常精确地添加、删除或改变细胞内的基因。该方法已经在测试或用于治疗镰状细胞性贫血和多发性骨髓瘤和脂肪肉瘤等癌症患者，今天，它的创造者 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna 获得了诺贝尔化学奖。

虽然基因编辑在寻找和改变基因方面非常精确，但仍然无法针对身体的特定部位进行靶向治疗。迄今为止测试的治疗方法包括从体内去除血液干细胞或免疫系统 T 细胞以对其进行改造，然后将它们输回患者体内以重新填充血液或重建免疫反应——这是一个昂贵且耗时的过程。

在 Charpentier 和 Doudna 的成就基础上，塔夫茨大学的研究人员首次设计出一种方法，可以将基因编辑包直接有效地穿过血脑屏障并进入大脑的特定区域、免疫系统细胞或特定组织和小鼠模型中的器官。这些应用可以为治疗神经系统疾病以及癌症、传染病和自身免疫性疾病开辟一条全新的战略路线。

由徐乔兵副教授领导的塔夫茨大学生物医学工程师团队试图找到一种方法来包装基因编辑“试剂盒”，以便将其注射到体内的目标细胞上，而不是在实验室中进行。

他们使用了脂质纳米颗粒(LNP)——脂质分子的微小“气泡”，可以包裹编辑酶并将它们运送到特定的细胞、组织或器官。脂质是包含长碳尾的分子，这有助于赋予它们“油性”的稠度，以及被水环境吸引的亲水头。

头部和尾部之间通常还存在基于氮、硫或氧的连接。脂质围绕气泡纳米粒子排列，头部朝外，尾部朝内朝向中心。

徐的团队能够修改这些 LNP 的表面，以便它们最终能够“粘”到某些细胞类型，与它们的细胞膜融合，并将基因编辑酶释放到细胞中以完成它们的工作。

制作有针对性的 LNP 需要一些化学工艺。

通过混合不同的头部、尾部和接头，研究人员可以首先在实验室中筛选各种候选物，以了解它们形成针对特定细胞的 LNP 的能力。然后可以在小鼠模型中测试最佳候选物，并进一步进行化学修饰，以优化基因编辑酶对小鼠相同细胞的靶向和递送。

“我们创建了一种方法，可以为包括基因编辑在内的广泛的潜在疗法定制递送包，”徐说。“这些方法利用了制药行业用于设计药物本身的组合化学，但我们正在应用该方法来设计递送载体的组件。”

在一个巧妙的化学建模中，徐和他的团队在一些脂质的头部使用了一种神经递质来帮助粒子穿过血脑屏障，否则像 LNP 一样大的分子组装体是无法渗透的。

安全有效地将药物输送穿过屏障并进入大脑的能力一直是医学领域的一项长期挑战。首先，Xu 的实验室将构成 CRISPR 试剂盒的整个信使 RNA 和酶复合物输送到活体动物大脑的目标区域。

对脂质接头和尾部的一些轻微修改有助于创造 LNP，这些 LNP 可以将小分子抗真菌药物两性霉素 B(用于治疗脑膜炎)和 DNA 片段结合并关闭产生与阿尔茨海默氏症相关的 tau 蛋白的基因疾病。

最近，Xu 和他的团队创建了 LNP，将基因编辑包传递到小鼠的 T 细胞中。T 细胞可以帮助产生抗体，在病毒复制和传播之前摧毁受感染的细胞，并调节和抑制免疫系统的其他细胞。

他们创造的 LNP 与脾脏或肝脏中的 T 细胞(它们通常驻留在那里)融合，以传递基因编辑内容，然后可以改变 T 细胞的分子构成和行为。这不仅是训练免疫系统过程的第一步，就像人们可能用疫苗做的那样，而且实际上是设计它以更好地对抗疾病。

Xu 的 T 细胞基因组编辑方法比迄今为止尝试使用病毒修改基因组的方法更有针对性、更有效，而且可能更安全。

“通过靶向 T 细胞，我们可以利用免疫系统的一个分支，该分支在抵抗感染、预防癌症以及调节炎症和自身免疫方面具有巨大的多功能性，”徐说。

徐和他的团队进一步探索了 LNP 可能找到到达体内目标的途径的机制。在针对肺细胞的实验中，他们发现纳米颗粒在注射后吸收了血液中的特定蛋白质。

现在结合到 LNP 表面的蛋白质成为帮助 LNP 锁定目标的主要成分。这些信息可以帮助改进未来递送粒子的设计。

虽然这些结果已经在小鼠身上得到证实，但徐警告说，需要更多的研究和临床试验来确定这种递送方法在人类中的有效性和安全性。