导读 莫斯科物理技术研究所的研究人员及其来自谢米亚金-奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所和俄罗斯科学院普罗霍罗夫普通物理研究所的同事开发了一

莫斯科物理技术研究所的研究人员及其来自谢米亚金-奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所和俄罗斯科学院普罗霍罗夫普通物理研究所的同事开发了一项突破性技术，以解决阻止将新药引入人体的关键问题。数十年的临床实践。新解决方案可以延长几乎所有纳米药物的血液循环，提高其治疗效率。俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》上，并在该杂志的“新闻与观点”部分进行了专题报道。

自 19 世纪后期以来，医学化学的发展导致了从传统医学到具有严格定义化学式的药物的转变。尽管已有大约 150 年的历史，但这种范式仍然是绝大多数现代药物的基础。它们的活性分子往往执行一个简单的功能：激活或停用某个受体。

然而，自 1970 年代以来，许多实验室一直在寻求能够同时执行多种复杂作用的下一代药物，例如，通过一系列生化线索识别癌细胞，向医生发出肿瘤位​​置信号，随后摧毁所有恶性细胞。细胞通过毒素和加热。

由于一个分子不能执行所有这些功能，因此需要更大的超分子结构或纳米颗粒。然而，尽管迄今为止开发的纳米材料种类繁多，但只有最简单的具有高度特异性功能的纳米材料才能进入临床实践。使用治疗性纳米粒子的主要问题与免疫系统的惊人效率有关。几千年来，进化已经完善了人体消除纳米级异物的能力，从病毒到烟雾颗粒。

当以合理的剂量给药时，大多数人造纳米颗粒会在几分钟甚至几秒钟内被免疫系统从血液中清除。这意味着无论药物多么复杂，大部分剂量甚至都没有机会与目标接触，但会影响健康组织，通常以有毒方式。

在他们最近的论文中，由 MIPT 纳米生物技术实验室负责人 Maxim Nikitin 领导的一组俄罗斯研究人员提出了一项突破性的通用技术，该技术可显着延长血液循环并提高各种纳米药物的治疗效率，而无需对其进行修改。

该技术利用了这样一个事实，即免疫系统不断从血液中清除旧的、“过期的”红细胞——人类每天大约有 1% 的红细胞。“我们假设，如果我们稍微加强这个自然过程，我们就可以欺骗免疫系统。虽然它忙于清除红细胞，但对治疗性纳米颗粒的清除却很少关注。重要的是，我们想分散免疫系统的注意力最温和的方式，最好是通过身体的先天机制，而不是人造物质，”马克西姆·尼基廷说。

该团队找到了一个优雅的解决方案，其中包括向小鼠注射红细胞特异性抗体。这些分子构成了哺乳动物免疫系统的基础。他们识别需要从身体中移除的实体，在这种情况下是 RBC。这个假设被证明是正确的，小剂量的抗体——每公斤体重 1.25 毫克——结果证明非常有效，将纳米粒子的血液循环延长了几十倍。权衡是非常温和的，小鼠的红细胞水平仅下降了 5%，这是符合贫血条件的一半。

研究人员发现，他们的方法称为单核吞噬细胞系统的细胞阻断，普遍适用于所有纳米粒子。它延长了仅 8 纳米的微小量子点、中等尺度的 100 纳米粒子和大型微米级粒子的循环时间，以及批准用于人体的最先进的纳米试剂、聚合物涂层的“隐形”脂质体伪装在高惰性聚乙二醇涂层下，以躲避免疫系统。同时，细胞阻滞剂不会损害身体抵御血液中细菌(天然微粒)的能力，无论是小剂量还是在败血症的情况下。

新技术使纳米颗粒的广泛应用成为可能。在对小鼠进行的一系列实验中，研究人员在所谓的纳米剂向细胞主动递送方面取得了显着改善。

它涉及配备特殊分子以识别靶细胞的纳米颗粒。一个例子是使用针对识别 T 细胞的 CD4 受体的抗体。向这些细胞输送药物将有助于治疗自身免疫和其他疾病。在小鼠中诱导细胞阻断导致纳米颗粒循环时间从通常的三到五分钟增加到一个多小时。没有细胞阻断，清除速度太快，无法实现与靶细胞的结合，但细胞阻断后，药物表现出与体外达到的相当高的靶向效率。该实验突出了新技术的巨大潜力，不仅可以提高纳米级试剂的性能，还可以使那些以前在体内完全无效的试剂成为可能。

该团队继续展示了他们的技术在癌症治疗中的适用性，细胞阻断剂使磁性引导纳米粒子向肿瘤的输送效率提高了 23 倍。这种递送技术使用磁场来引导、聚焦和保留肿瘤内的磁性剂，以减少全身毒性。这种递送适用于纳米颗粒，但不适用于分子。该研究报告了一种使用载有磁铁矿和化疗药物阿霉素的脂质体治疗黑色素瘤的有效方法，如果不使用红细胞抗体，这些药物完全无效。对五种不同性质的肿瘤(包括黑色素瘤和乳腺癌)显示了改进的磁传递。

“我们观察到对我们进行实验的每种类型的癌症都有改进的纳米药物递送。特别重要的是，该方法对引入小鼠的人类肿瘤细胞有效，”该研究的合著者、RAS 研究所的初级研究员 Ivan Zelepukin 说。生物有机化学和 MIPT。

值得注意的是，这项新技术使已获准用于人类的市售脂质体试剂的治疗改进成为可能。这意味着细胞阻断开辟了新的治疗机会，同时也增强了现有的治疗。

该论文的作者提到，增强的纳米颗粒性能与血液循环时间的延长密切相关。可以使用该团队开发的一种高度灵敏的磁粒子量化方法来建立这种相关性。它能够以非侵入性的方式检测从血流中消除颗粒的动力学——也就是说，无需抽血。

“该方法不仅使我们能够实时测量血液中的颗粒含量。它使整个研究成为可能，因为使用任何其他现有方法不可能测量如此大量的纳米颗粒动力学曲线。合理的时间，”该研究的合著者兼 RAS 普通物理研究所生物光子学实验室负责人 Petr Nikitin 说。

新开发的技术在转化临床应用方面尤其有前景，因为与 RhD 阳性红细胞结合的抗 D 抗体早已被批准用于治疗免疫性血小板减少症和预防恒河猴疾病。因此，在不久的将来，可以使用已经批准的药物对人体新技术进行评估。

“毫无疑问，纳米药物与现有抗 D 抗体或下一代改进型抗红细胞抗体的联合作用应该在严格的临床试验中进行检验。然而，我们对这项技术及其在重症患者中的应用感到非常乐观。需要靶向给药的疾病，包括癌症，”Maxim Nikitin 补充道。“现在这项复杂的七年研究已经发表，我们将尽一切努力将其转化为临床实践。因此，我们正在寻找有兴趣加入团队的合作者和积极的同事。”

由于细胞阻断技术在兼容的纳米试剂方面是通用的，并且不需要对其进行修改，因此它有可能比 PEGylation 产生更多的生产力，PEGylation 是在 70 年代开发的，此后催生了数十亿的“长期循环”产业。 “药物，有数十种临床批准的药物。

作者认为，所提议的技术可能为最先进的纳米制剂在体内使用打开大门，主要关注功能而不是隐身特性。根据材料科学中最先进的思想制造的新型生物医学纳米材料可以立即引入体内生命科学研究，然后迅速完善用于临床。