研究人员发现蛋白质开关具有调节DNA复制的功能

一种蛋白质。一种作用机制。两种生物学上相反的作用。生物化学教授兼主席 David Cortez 博士在谈到他的团队最近关于蛋白质 RADX 的发现时说：“蛋白质在不实际改变其功能的情况下转换生物学功能，这在概念上是出乎意料和有趣的。”

Cortez，拥有 Richard N. Armstrong 博士。生物化学创新主席和他的同事们在几年前首次发现了 RADX，并将其与 DNA复制过程中细胞对损伤部位的反应过程联系起来。现在，在最近发表在Molecular Cell 上的两篇论文中，研究人员阐明了 RADX 的作用以及它是如何做到的。

RADX 在称为复制叉的 DNA 合成位点工作，Cortez 的团队之前发现它调节了一个称为“叉反转”的过程。当 DNA 复制机制遇到问题并备份时，叉子反转就会发生——就像火车在有东西挡住轨道时可能发生的情况一样。

“当复制过程中出现 DNA 损伤或任何问题时，这种情况发生在每个细胞分裂周期中，叉反转是细胞用来应对这种损伤的一种方式，”科尔特斯说。但是当没有病变时，复制叉不应该停止或逆转。

在博士后研究员 Madison Adolph 博士和研究生 Archana Krishnamoorthy 领导的研究中，研究人员现在发现 RADX 对复制叉有不同的影响，这取决于“轨道”的条件。在未受压的细胞(无损伤或问题)中，RADX 可防止叉逆转;在压力细胞中，它促进叉逆转。

“RADX 确保列车停止和倒退——货叉倒转——只有在他们应该这样做的时候，”科尔特斯说。

新发现推翻了 Cortez 团队之前开发的用于描述 RADX 功能的部分模型。Cortez 说，较早的模型关于 RADX 防止叉逆转是正确的，但需要一个概念上的飞跃来理解相同的蛋白质可以预防和促进叉逆转，这取决于细胞条件。

Cortez 称赞 Adolph 和 Krishnamoorthy 不断质疑实验室提出的模型。

“他们不害怕继续测试模型并推翻我们实验室创建的教条，”他说。“我们的数据没有问题，但我们不得不修改我们对它的解释。这就是科学的全部意义。”

研究人员通过与另一种称为 RAD51 的蛋白质结合，发现了 RADX 如何发挥作用的机制细节，RAD51 需要在精心控制的水平上引起叉反转。这个复杂的过程是 DNA 复制和细胞分裂的基础。

“在地球上每个生物体的每个细胞分裂周期中，DNA 合成都必须开始和结束，”科尔特斯说。“如果它做得不正确，它会导致突变，从而导致癌症、发育障碍和各种问题。

“细胞有一层又一层的调节，因为 DNA 合成非常重要。RADX 是其中之一。它正在微调整个有趣的叉子反转机制，以确保它只在它应该发生的时候发生，这样 DNA 合成就完成了并且准确。”

新发现还增加了该小组先前的发现，即 RADX 在细胞对癌症化学疗法的敏感性中起作用。Cortez 说，RADX 和 BRCA2(由与乳腺癌和卵巢癌风险相关的基因编码的蛋白质)竞争结合 RAD51 上的同一位点。“我们的体外数据显示 RADX 会影响对治疗的反应，但我们不知道患者身上会发生什么。还有很多东西需要学习。”

参与研究的还有范德比尔特大学的 Taha Mohamed、Swati Balakrishnan 博士和 Walter Chazin 博士，以及哥伦比亚大学、法国马赛癌症研究中心和圣路易斯华盛顿大学的合作者。路易斯。

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