科学家成功模拟启动受精的蛋白质复合物

苏黎世联邦理工学院的研究人员最近对精子和卵细胞上的蛋白质在融合前耦合在一起进行了高度逼真的模拟。这些发现使研究团队能够同时解开受精的几个谜团，这可能有助于加速开发更有针对性的不孕不育治疗方法。

精子细胞对卵细胞的渗透是生殖的基本步骤，它是动态发生的，而且似乎没有任何问题。然而，如果您在分子水平上放大受精过程，就会发现它变得非常复杂，因此全球15%的夫妇难以怀孕也就不足为奇了。

无论多么现代，任何显微镜都无法阐明所涉及蛋白质之间无数的相互作用。因此，受精过程的确切触发因素以及精子和卵子融合之前发生的分子事件至今仍不清楚。

借助对瑞士国家超级计算中心(CSCS)超级计算机PizDaint的模拟，由苏黎世联邦理工学院教授ViolaVogel领导的研究小组现在已经使人类卵细胞受精过程中这些关键过程的动态变得可见首次。根据他们最近发表在《科学报告》杂志上的研究，研究人员的模拟成功地揭示了重要的秘密。

特殊的蛋白质复合物实现融合过程

此前已知，两个生殖细胞之间的第一个特定物理连接是两种蛋白质的相互作用：位于雌性卵细胞外膜上的JUNO和位于雄性精子细胞表面上的IZUMO1。

“人们认为，这两种蛋白质结合成复合物会启动生殖细胞之间的识别和粘附过程，从而使它们能够融合，”沃格尔小组的博士后研究员、该研究的第一作者PaulinaPacak说。然而，基于晶体结构，科学家们尚未能够清楚地描述其机制。

ETH研究团队最终在最新的模拟中成功做到了这一点。为了在计算机实验中创建真实的环境，研究人员需要在水溶液中模拟JUNO和IZUMO1。然而，在水中，蛋白质会移动，与水分子的相互作用不仅会改变蛋白质彼此结合的方式，而且在某些情况下还会改变蛋白质本身的功能。

沃格尔说：“这使得模拟变得更加复杂，因为仅水就已经具有高度复杂的结构，但模拟提供了相互作用动态的更详细图片。”

PizDaint上的模拟每次持续200纳秒，结果表明JUNO-IZUMO1复合物通过超过30个短暂接触的网络得以稳定——每个键的持续时间不到50纳秒。

研究人员表示，更深入地了解个体纽带快速变化的形成和断裂的网络动态，为避孕药的开发以及更好地理解影响生育能力的突变提供了新的可能性。

从培养皿到计算机实验：在高分辨率模拟的帮助下，由ETH教授ViolaVogel领导的团队成功地想象了卵子(卵母细胞)和精子表面上的两种蛋白质JUNO和IZUMO1之间必须发生什么，以诱导受精。图片来源：维奥拉·沃格尔研究小组/苏黎世联邦理工学院

锌离子调节粘合强度

随着这些网络动态的曝光，研究人员随后研究了这些重要的蛋白质结合是如何不稳定的。锌离子(Zn2+)在这里发挥着重要作用：如果存在锌离子，IZUMO1就会弯曲成类似回旋镖的结构，如模拟所示，因此IZUMO1无法再牢固地与JUNO蛋白结合。

研究人员表示，这可能是卵细胞在受精后立即释放大量锌离子的原因之一，即所谓的“锌火花”。众所周知，大量的锌可以防止精子进一步穿透卵细胞，否则会导致发育异常。

“我们只能在模拟的帮助下找到类似的东西。基于蛋白质的静态晶体结构，我们从中得出的发现几乎是不可能的，”沃格尔强调说。“高度动态的受精过程发生在远离平衡的地方。由于现有的蛋白质结构表明它们嵌入在晶体中，因此CSCS等资源对于捕获和理解这些相互作用动态至关重要。”

IZUMO1结合叶酸

通过模拟，研究人员还解开了另一个谜团：天然叶酸及其合成等效物叶酸如何与JUNO蛋白结合。通常建议准妈妈在计划怀孕前和头三个月内补充叶酸，以支持胎儿神经的健康发育。

然而，实验室实验表明，尽管JUNO本身是叶酸受体，但JUNO蛋白在水溶液中不与叶酸结合。分子动力学模拟现已表明，一旦IZUMO1与JUNO结合，叶酸结合就成为可能。只有这样，叶酸才能进入JUNO假定的叶酸结合口袋。

这些新发现不仅对结构生物学具有根本意义。它们还为活性药物成分的开发提供了详细的基础。

研究人员表示，解码的JUNO和IZUMO1蛋白之间相互作用的动态机制可能为治疗不孕症、开发基于药物的非激素避孕方法和改进体外受精技术提供新的方法。

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