进入复杂疾病的心脏

近 1% 的儿童出生时患有先天性心脏病，这是一系列可能危及生命的心脏结构和功能问题。对于大多数孩子来说，这些可怕缺陷的确切原因是未知的。

罪魁祸首似乎是与子宫内心脏形成有关的基因的异常版本或变异。但是，关于哪些基因会导致先天性心脏病以及它们如何相互作用，还有很多需要了解。

现在，据科学杂志《细胞》报道，格莱斯顿研究所的研究人员已经开发出一种新方法来识别可能在先天性心脏病中发挥重要作用的遗传变异，从而为加速对这种严重疾病的研究提供了机会。该研究由 Gladstone 总裁兼高级研究员Deepak Srivastava医学博士和Gladstone 数据科学与生物技术研究所所长Katie Pollard博士领导。

这一新策略结合了遗传学、计算生物学、干细胞生物学和蛋白质组学的技术，也可用于研究许多其他具有复杂遗传原因的疾病。

“以前的方法已经生成了在患者身上检测到的一长串变异，但实际上许多结果都无关紧要，因此该领域的一个主要挑战是确定哪些变异是最重要的，”Srivastava 说，他也是一名儿科心脏病专家和加州大学旧金山分校(UCSF)儿科学系教授。“我们的方法确定了最有可能与疾病相关的变异，使我们能够专注于这些变异，加深对疾病潜在生物学的理解，并且我们希望更快地转向新的治疗方法。”

利用蛋白质之间的相互作用

新策略不是孤立地研究变异，而是将蛋白质之间的相互作用考虑为零，从而确定哪些变异可能导致疾病——在这种情况下，是先天性心脏病。

已知蛋白质 GATA4 和 TBX5 是健康人类心脏形成所必需的，并与其他蛋白质网络合作帮助心脏生长。理论上，网络中其他蛋白质的突变可能导致心脏畸形。

为了识别这些潜在的罪魁祸首基因，研究人员使用从人类诱导的多能干细胞生长的前体心脏细胞仔细绘制了 GATA4 和 TBX5 蛋白之间相互作用的整个网络。接下来，他们将这个 273 种蛋白质网络与来自国立卫生研究院资助的财团开发的 3,000 多名先天性心脏病儿童及其父母的 DNA 测序数据进行交叉引用。

儿童测序数据中的几十个变体与 GATA4-TBX5 网络中也发现的特定蛋白质相匹配，远远超出预期，将它们确定为可能导致先天性心脏病的候选者。

“我们首先确定了受先天性心脏病影响的细胞类型中的重要蛋白质网络，然后整合了大规模的蛋白质编码测序数据，”该研究的主要作者、Srivastava 的博士后学者 Bárbara González Terán 博士说实验室。“许多科学家推测这种方法是可能的，但据我们所知，对于任何疾病，这是第一次真正做到这一点。”

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